Simulationsbasierte Systembiologie
Die Dynamik biologischer Systeme verstehen
Die klassische Biologie war und ist sehr erfolgreich dabei, die Komponenten lebender Organismen zu bestimmen und deren Interaktionsmechanismen aufzuzeigen. Für ein darüber hinausgehendes quantitatives und prognosefähiges Verständnis ist nun ein Übergang zur Systembiologie erforderlich. Für diesen Übergang werden dynamische mathematische Modelle für biologische Netzwerke dringend benötigt, die biologische System auf einzelnen Skalen beschreiben und über viele Skalen hinweg gekoppelt werden können. Numerische Simulationen und rechnerische Analysen dieser Modelle erfordern die Entwicklung neuer simulationstechnischer Methoden.
Mehrskalensimulation der zellulären Dynamik
Im Fokus der Vision Systembiologie steht die Implementierung und Simulation mehrskaliger Modelle für die Dynamik physiologischer Prozesse in lebenden Organismen. Die Modelle beschreiben die Biochemie und zelluläre Populationsdynamik auf Skalen, die von der molekularen Dynamik bis zum Zusammenspiel von Organen in der Physiologie reichen. Sie werden eingebettet in eine Simulationsumgebung, mit deren Hilfe physiologische Reaktionen eines Organismus auf externe Einflüsse auf verschiedenen Skalen prognostiziert werden können.
Key ingredient 1: Experimentelle Nachweise
- Menschliche Krebszellen, die auf eine
gemeinsame Stimulation hin zu unter-
schiedlichen Zeiten durch programmierten
Zelltod sterben.
Das Leben entdecken
In den letzten Jahrzehnten explodierten die Möglichkeiten, Messungen mit einzelnen Molekülen, Zellen und dynamischen Prozessen in Organen durchzuführen. Experimentelle Verfahren, die auf den Vergleich zwischen Messergebnissen und Simulationsergebnissen für mehrskalige Modelle zugeschnitten sind, sind jedoch immer noch schwer durchzuführen und werden selten angewendet.
Simulationen und Realität vergleichen
Experimentell arbeitende Forscher in SimTech erheben Messdaten, die speziell dafür geeignet sind, prädiktive Simulationsmodelle zu konstruieren. Zudem führen sie Experimente zur Evaluation simulationsbasierter Hypothesen durch.
Key ingredient 2: Parameterschätzung
- Modellparameter werden mit Markovketten
abgefragt, die mit einer a-priori Verteilung
initialisiert werden und zu einer a-
posteriori Verteilung konvergieren.
Von Daten zu Modellen
Parameterschätzung aus experimentellen Daten ist ein wichtiger Schritt in der Konstruktion prädiktiver Modelle für intrazelluläre Netzwerke. Diese Aufgabe wird erschwert durch fehlerbehaftete und spärlich vorhandene Messungen, was insbesondere für quantitative, dynamische Modelle zu schlecht konditionierten inversen Problemen führt.
Schätzung mit Unsicherheiten
SimTech behandelt diese Probleme mit der Anwendung von statistischen Bayes-Verfahren zur Parameterschätzung und Modellanpassung. Diese Ansätze sind für die Systembiologie besonders geeignet, da sie neben Schätzwerten auch eine vollständige Beschreibung der verbleibenden Unsicherheiten liefern.
Key ingredient 3: Unsicherheitsanalyse
- Iterative Beschränkung der verbleibenden
Unsicherheit in den Aktivitäten von
Proteinen, die an der Insulin-Signalüber-
tragung beteiligt sind.
Quantifizierung von Unsicherheit
Modelle biologischer Systeme sind mit großen Unsicherheiten behaftet. Diese schränken die Verwendbarkeit des Modells für Prognosen ein, und eine bessere Einschätzung der Modellprädiktionen setzt eine Quantifizierung der Unsicherheiten voraus.
Unsicherheit und Robustheit
SimTech entwickelt Algorithmen für präzise Vorhersagen der Auswirkung von Unsicherheiten auf Simulationsergebnisse. Diese werden auch verwendetzur Berechnung der Robustheit eines Modells. Die Robustheit entspricht einer maximalen Modellunsicherheit, bis zu der simulationsbasierte Hypothesen gültig bleiben.
Key ingredient 4: Modellreduktion
- Das reduzierte Modell der Eizell-Popula-
tionsdynamik hat eine um Faktor 1000
reduzierte Komplexität.
Komplexitätsreduktion
Zur Integration biologischer Modelle in größere Systembeschreibungen ist eine Komplexitätsreduktion der Einzelmodelle essentiell. Wichtig hierbei ist, dass das reduzierte Modell auch unter veränderten Parameterwerten oder Randbedingungen verwendet werden kann.
Effiziente reduzierte Modelle
Die in SimTech entwickelten Modellreduktionsmethoden ermöglichen die Konstruktion numerisch effizienter reduzierter Modelle, in denen die Parameter aus den Originalmodellen als Parameter erhalten bleiben. Wissenschaftler in SimTech wenden diese Methoden auf stochastische Modelle von Genregulationsnetzwerken an.
Key ingredient 5: Visualisierung
- Die Visualisierung unterstützt interaktives
Zoomen von der zellulären Ebene auf
einzelne Proteine.
Daten visualisieren
In der Systembiologie sind Korrelationen in hochdimensionalen Daten von großer Bedeutung, und mit guten Visualisierungen können diese verdeutlicht werden. Visualisierungen dienen als Mittel für quantitative und qualitative Analysen, und ermöglichen so ein tieferes Verständnis von Simulationsergebnissen.
Kopplung mehrerer Skalen
Wissenschaftler in SimTech arbeiten an der gleichzeitigen Visualisierung von Simulationsdaten über mehrere Skalen hinweg. Die Visualisierung unterstützt dabei interaktive Übergänge zwischen den verschiedenen Detaillierungsgraden.
(Forschungsfeld E)
Key ingredient 6: Ethische Begleitung
- Sowohl die Fortschritte des Wissens als
auch der technischen Möglichkeiten
ändern unsere Sicht auf die menschliche
Natur und berühren unsere Werte.
Die Zukunft gestalten
Zukünftige Anwendungsszenarien der systembiologischen Forschung werfen eine Reihe von ethischen Fragen auf. Daneben können ethische Werte auch indirekt durch den von neuen biologischen Paradigmen bewirkten Wandel unserer Vorstellungen von der menschlichen Natur berührt werden. Ein Vorzug der Simulationstechnologie besteht allerdings darin, dass zumindest der Forschungsprozess selbst ethisch unproblematisch bleibt, da keine menschlichen oder tierischen Probanden für Experimente benötigt werden.
Ethische Brennpunkte antizipieren
Die Systembiologie wird unsere Fähigkeit, in die natürlichen Prozesse lebender Organismen einzugreifen, erheblich erweitern. Dadurch entsteht Diskussionsbedarf: a) welche Arten von Eingriffen sind in Zukunft möglich, b) welche davon werden akzeptabel oder wünschenswert sein, und c) wie können mögliche Missbräuche der zukünftigen Technologie vermieden werden?
(Forschungsfeld G)
Demonstrator
Die Beiträge von SimTech zur Systembiologie werden anhand eines mehrskaligen physiologischen Simulationsmodells demonstriert. Das Modell beschreibt die Verteilung eines molekularen Krebstherapeutikums im Körper und die Wirkung des Moleküls auf die Zellen im Tumor. Mit einem solchen Modell kann eine Krebstherapie simulationsbasiert geplant und optimiert werden.
Die Herausforderung für die Simulationstechnik ist hier die Kopplung mehrerer räumlicher und zeitlicher Skalen sowie große Heterogenität und stochastische Effekte auf der zellulären Ebene. Im Demonstrator werden prädiktive Modelle auf den unterschiedlichen Skalen sowie neue Kopplungsstrategien gezeigt. Numerische Simulationen und Visualisierung ermöglichen die Vorhersage heterogener Reaktionen des Tumors auf das Therapeutikum.
(Forschungsfelder A, B, C, D, E)
Direkt zum Demonstrator der Vision "Systembiologie"
Beiträge zur Vision "Systembiologie"