Der Exzellenzcluster SimTech arbeitet am tieferen Verständnis von Krebs

Tumorforschung am Computer

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Stuttgart modellieren am Rechner in einem interdisziplinären Ansatz, die Ausbreitung und Wirkung von Therapeutika zur Behandlung von Gehirntumoren. Zudem versuchen sie ein Grundproblem der Zellbiologie mit Hilfe des Computers zu lösen: Wie lassen sich patientenspezifische Ansätze für die Therapie von Gehirntumoren entwickeln?

Tumore im Gehirn sind eine relativ seltene Krebsart. Die Deutsche Krebsgesellschaft beziffert den Anteil an allen Krebserkrankungen auf ungefähr zwei Prozent. Allerdings sind Gehirntumore auch besonders problematisch. Selbst wenn sie gutartig sind, können sie die betroffenen Patienten stark beeinträchtigen, weil sie mechanischen Druck auf das Gewebe im Gehirn ausüben, dem dieses aufgrund der starren Schädeldecke nicht ausweichen kann. „Liegt ein Tumor in gut zugänglichen Bereichen des Gehirns, wird möglichst viel von ihm zunächst operativ entfernt. Dabei versucht der Chirurg, das umliegende Hirngewebe möglichst nicht zu schädigen“, erklärt Prof. Markus Morrison, Leiter des Instituts für Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart. „Anschließend folgt eine Strahlen- und Chemotherapie. Eine Heilung ist bei bösartigen Tumoren jedoch bis heute kaum möglich.“

Die Blut-Hirn-Schranke – eigentlich ein Schutz des Körpers – macht eine Zufuhr vieler neuartiger und womöglich wirksamerer Therapeutika über das Blut unmöglich. Im Rahmen von klinischen Studien versuchen Chirurgen daher solche Therapeutika direkt im Gehirn zu platzieren. „Auch dies sind Verfahren, bei denen womöglich Hirnareale geschädigt werden, die nicht erkrankt sind“, erläutert Morrison. „Dabei die richtige Balance zwischen Wirkung und Schädigung zu finden, ist ein großes Problem.“ An der Universität Stuttgart entwickeln Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler interdisziplinär im Rahmen des Exzellenz-Clusters SimTech Methoden, um Gehirntumore und das sie umgebende Gewebe besser zu verstehen. Es ist Grundlagenarbeit, bei der sicherlich noch ein weiter Weg zu gehen ist, bevor sich hieraus neue klinische Behandlungsoptionen ergeben werden. Aber es ist ein Weg, an dessen Ende man diese schwere Erkrankung besser verstehen wird.

 (c) Uli Regenscheit
In den Biowissenschaften findet ein großer Teil der Forschung heute am Computer statt.

Gewebe beeinflusst Ausbreitung des Therapeutikums

Ein Team am Institut für Mechanik der Universität Stuttgart unter Leitung von Prof. Wolfgang Ehlers, der zugleich Koordinator des SimTech-Clusters ist, versucht den Ausbreitungsprozess und die Verteilung der Therapeutika im Gehirn zu modellieren. Die mechanische Betrachtungsweise dieses medizinisch-biologischen Problems sei ein tolles Beispiel für Interdisziplinarität, sagt Dr.-Ing. Arndt Wagner, Wissenschaftler am Institut für Mechanik: „Die Ausbreitung hängt maßgeblich von den individuellen Eigenschaften des Gewebes ab. So etwas versuchen wir zu modellieren.“

Therapeutische Infusion und räumliche Verteilung in der Gehirnhemishäre während einer Krebstherapie.

Liegt ein Tumor tief im Gehirn, so ist er nicht operabel und auch mit einem Katheter nicht erreichbar, um das Therapeutikum direkt bei ihm zu platzieren. Also muss der Chirurg es aus größerem Abstand so ins Gehirn einspritzen, dass das Therapeutikum auf dem schnellsten Wege zum Tumor gelangt. Klappt das nicht, so richtet es unnötig Schaden im gesunden Gewebe an. „Der direkte Weg von der Katheterspitze zum Tumor muss jedoch nicht der geometrisch kürzeste Weg sein“, erklärt Wagner. „Vielmehr bestimmt die Orientierung der Nervenfasern die bevorzugte Ausbreitungsrichtung.“ Vereinfacht gesagt ist es womöglich besser, das Therapeutikum auf einen Umweg im Gehirn zum Tumor zu schicken. „Diese Fragestellung haben wir mit Hilfe von Simulationen untersucht“, so Wagner.

In dem zugrunde liegenden mathematischen Modell sind die Zellen ein Festkörper, der eine Art poröses Skelett bildet. Darin eingebettet sind zwei „Hohlraumsysteme“: die Blutgefäße und der interstitielle Raum, in dem sich das Therapeutikum ausbreitet. Beide sind zwar durch die Blut-Hirn-Schranke voneinander getrennt, stehen aber miteinander über mechanische Impulse in Wechselwirkung. Das am Institut für Mechanik entwickelt Gehirnmodell liefert eine homogenisierte makroskopische Beschreibung. Was auf Zellebene geschieht, sozusagen an jeder Zellmembran, lässt sich für das gesamte Gehirn in der Dimension von Zentimetern nicht berechnen, weil die mikroskopische Zusammensetzung des Gewebes extrem komplex ist.

Der kürzeste Weg ist nicht immer der beste

„Mit diesem Ansatz können wir simulieren, wie sich ein Gehirn unter mechanischen und chemischen Einflüssen verhält“, sagt Wagner. Hierfür muss man die allgemeingültigen Erhaltungsgleichungen, beispielsweise die Massen- und Impulsbilanz, des Gesamtsystems und der einzelnen Bestandteile betrachten. „Zudem berücksichtigen wir das charakteristische Materialverhalten, das für die Ausbreitung des Therapeutikums im System ebenfalls grundlegend ist“, sagt Wagner. Die erforderlichen patientenspezifischen Daten lassen sich aus speziellen Messungen mit Kernspintomografen gewinnen. Letztlich ermöglicht die Simulation dann eine Aussage, wie sich das Therapeutikum im Gehirn räumlich und zeitlich verteilt. „In Fallstudien am Computer konnten wir zeigen, dass es abhängig vom Ort des Tumors und von den lokalen Gewebeeigenschaften so etwas wie eine optimale Stelle für die Verabreichung des Therapeutikums gibt“, erläutert Wagner. „Allerdings“, betont er, „ist noch unklar, ob sich die Aussagefähigkeit der Simulation in klinischen Anwendungen bestätigt.“

Ein Kollege am Institut für Mechanik untersucht derzeit, wie sich das Modell erweitern lässt, um die Wirkung des Therapeutikums auf den Tumor zu beschreiben. Letztlich müssen dabei Erkenntnisse von der Zellebene auf das Gesamtsystem – das Gehirn – übertragen werden. Das ist kein einfaches Unterfangen, wie sich bei einem anderen SimTech-Projekt zeigt, in dem es ebenfalls um die patientenspezifische Behandlung von Gehirntumoren geht. „Viele Therapeutika wirken immer nur bei einen Teil der Patienten, selbst wenn alle dieselbe Krebsdiagnose haben“, erklärt Morrison. Warum das so ist, wird intensiv erforscht, auch mit dem Ziel, Tumore in Zukunft optimal und personenspezifisch behandeln zu können. „Grundlagen- und klinische Forschung haben sich lange Zeit darauf konzentriert, Gene und Proteine zu identifizieren, um so vorherzusagen, ob Patienten auf bestimmte Therapieformen ansprechen werden“, erklärt Biologe Morrison. „Es zeichnet sich ab, dass solche Daten jedoch erst dann wertvoll werden, wenn wir in mathematischen Modellen die komplexen Interaktionen dieser Gene und Proteine berücksichtigen. Viele zelluläre Funktionen ergeben sich tatsächlich erst auf der Ebene der biologischen ‚Schaltkreise‘. Gleiches gilt für die Zellinteraktion und Kommunikation im Gewebe.“

 (c) Uli Regenscheit
Auch Simulationen kommen nicht ganz ohne Experimente aus - wie hier Institut für Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart.

Signalübertragung der Zellen nachvollziehen

In der Grundlagenforschung versuchen Biologinnen und Biologen zu verstehen, wie Zellen Informationen verarbeiten, untereinander Signalnetzwerke aufbauen und was Therapeutika mit Signalwegen bei Krebszellen machen. Diese Erkenntnisse lassen sich dann später auf größere Systeme, etwa das betroffene Organ, übertragen. Forscher wie Morrison testen das unter Laborbedingungen – quasi in der Petrischale. Aufgrund ihrer Ergebnisse können sie für isolierte Hirntumorzellen die Wirksamkeit verschiedener Therapeutika vorhersagen. Nicole Radde, Professorin am Institut für Systemtheorie und Regelungstechnik der Universität Stuttgart, versucht mit ihrem Team dann auf der Grundlage der zellbiologischen Erkenntnisse die Modelle der Signalübertragung weiterzuentwickeln. In einem interdisziplinären Team lassen sich die Modellvorhersagen anschließend  wiederum im Labor testen. Radde konzentriert sich vor allem auf die Entwicklung geeigneter Methoden zur Kopplung von Skalen, zur Modellidentifikation und zu einem konsistenten Umgang mit Unsicherheiten.

Bei der Skalenkopplung geht es darum, mit welchen Verfahren die Anbindung von mikroskopischen an makroskopische Modelle gelingt, also der Übergang von der Zell- zur Organebene. Unter Modellidentifikation und dem Umgang mit Unsicherheiten fasst Radde das Problem zusammen, dass sie und ihr Team Modelle oft mit wenigen und sehr variablen Daten kalibrieren müssen. „Wenn wir mit diesen Daten unsere Modelle trainieren, sind die Vorhersagen natürlich mit Unsicherheiten behaftet“, erklärt sie. „Daher lautet die Frage, wie zuverlässig Vorhersagen auf der Basis dieser Modelle sind.“ Die Schlussfolgerung lautet keineswegs, dass unsichere Daten zwangsläufig noch unsicherere Vorhersagen liefern! „Es kann zum Beispiel passieren, dass nur manche Größen im Modell tatsächlich unsicherer werden, während andere ziemlich unabhängig von den Eingangsunsicherheiten bleiben“, verdeutlicht Radde. So genannte statistische Lernverfahren sind hierfür ein mächtiges Werkzeug, allerdings sind sie sehr rechenintensiv und müssen daher optimiert werden. An diesem Punkt kommen wiederum Methoden der Modellreduktion ins Spiel: Komplexe Modelle neigen dazu, dass sie sich gar nicht mehr in adäquater Zeit berechnen lassen, weshalb Mathematiker und Informatiker von SimTech gefordert sind, etwa die Teams um Prof. Guido Schneider vom Institut für Analysis, Dynamik und Modellierung oder um Prof. Daniel Weiskopf vom Institut für Visualisierung und Interaktive Systeme. Sie überlegen sich zum Beispiel neue Herangehensweisen, wie sich die Zahl der betrachteten Parameter im Modell elegant, also ohne Verlust an Aussagekraft, verringern lässt. „Nur durch diesen interdisziplinären Ansatz“, so Radde, „können wir in den Forschungsprojekten überhaupt Fortschritte erzielen.“

Von Michael Vogel

Kontakt

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Prof. Dr.-Ing. Dr. h. c.

Wolfgang Ehlers

Sprecher, Geschäftsführender Direktor, Koordinator Projektnetzwerk 4, Koordinator Research Area B

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Prof. Dr. rer. nat.

Nicole Radde

Koordinatorin Projektnetzwerk 4

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Dr.-Ing.

Arndt Wagner